Activités récentes 2016-2018

1. Introduction

Les projets de l’équipe Physique Nucléaire pour les Applications Médicales cherchent à améliorer l’efficacité thérapeutique des traitements de radiothérapies innovantes en optimisant la dose déposée dans la tumeur tout en épargnant au mieux les tissus sains, et à vérifier la qualité de leur délivrance. La réponse qu’ils tentent d’apporter est orientée vers une optimisation du ciblage, soit balistique (localiser le dépôt de dose en hadronthérapie et contrôler le flux de photons en RCMI -Radiothérapie Conformationnelle par Modulation d’Intensité- ou en radiothérapie synchrotron), soit par une radio-sensibilisation au moyen de molécules ou de nanoparticules vectorisées. Toutes ces activités ont en commun de s’inscrire dans un contexte collaboratif local, avec des partenaires cliniques tels que le CHU de Grenoble, en s’appuyant sur les infrastructures expérimentales telles que l’institut Néel, l’ESRF ou l’ILL. À l’échelle régionale, elles s’inscrivent dans le cadre du LabEx PRIMES, fortement axé sur les développements autour des radiothérapies innovantes. Nationalement, ces activités sont fédérées au sein du GDR MI2B.

L’équipe de recherche a fortement évolué au cours des dernières années : arrivée de D. Dauvergne en 2015 qui a pris la direction d’équipe, et a initié le projet d’applications médicales des détecteurs diamants (l’équipe devenant Physique pour les Applications Médicales) ; départ de R. Delorme en 2017 (recrutement sur un poste permanent CR), ce qui a momentanément interrompu les activités de simulation pour la radiobiologie ; fusion avec l’équipe de Structure Nucléaire du laboratoire en 2018, l’équipe devenant Physique Nucléaire et Applications Médicales, puis départ au cours de la même année de deux chercheurs sur les trois - démission du CNRS de G. Simpson, M. Ramdhane rejoignant l’équipe Physique des Réacteurs). Enfin, l’équipe a reçu un soutien fort du service détecteur et instrumentation avec le concours régulier au sein de l’équipe de recherche de S. Marcatili en tant qu’IR en instrumentation fin 2018, dans un projet de recherche et développement axé sur notre équipe.

2. Monitorage de faisceaux de photons : le projet TraDeRa

Collaborations : CHU-Grenoble, ESRF

L'équipe de physique nucléaire pour les applications médicales a développé un système autonome de contrôle en ligne de la qualité des faisceaux de rayons X utilisés pour le traitement des tumeurs en radiothérapie externe. Ce système TraDeRa (Transparent Detector for Radiotherapy), placé en amont du patient, fournit des données spatiales et temporelles sur la conformité du faisceau qui le traverse tout au long de l'irradiation. La preuve de principe a été apportée par sa capacité à détecter en ligne des défauts d'irradiations, dont les conséquences en termes de dose délivrée au patient peuvent avoir un impact notable sur la qualité du traitement.

La conversion en dose, grandeur physique, des données recueillies par le système TraDeRa nécessite de connaître très précisément les paramètres du faisceau de rayons X qui traverse le détecteur. Ces paramètres peuvent être résumés à deux contributions majeures : l'énergie moyenne et le diamètre de la tache focale du faisceau d'électrons qui impacte la cible de production de rayonnement de freinage, source des rayons X. Or à l'hôpital, c'est par un long processus de mesures indirectes que ces paramètres sont obtenus - en particulier par des mesures tridimensionnelles dans une cuve à eau parcourue par une chambre d'ionisation motorisée, qui conduisent à des courbes de rendement en profondeur et à des profils de doses. Ces données mesurées par l'équipe médicale sont entrées dans un programme commercial, qui calcule en interne les caractéristiques du faisceau. Les temps de calcul peuvent être élevés, parfois plusieurs jours. En général, les caractéristiques du faisceau restent cachées à l'utilisateur final, qui utilise ensuite de façon pragmatique le programme commercial pour la planification des irradiations des patients. Ainsi, les données nécessaires à TraDeRa pour la conversion en dose restent noyées dans un circuit opaque.

Figure 1: Le détecteur TraDeRa de 1600 voies

Le travail de thèse de Robin Fabbro a porté sur l'utilisation des données accessibles, les relevés de cuve à eau, pour estimer en quelques minutes les caractéristiques des faisceaux d'une machine donnée. De nombreuses simulations de dépôt dosimétrique ont été effectuées, et c'est par le biais d'un algorithme original que le faisceau est modélisé. La validité de la méthode a été testée sur des dépôts de dose simulés, où les caractéristiques des faisceaux étaient connues. L'utilisation de la méthode en aveugle a permis de déterminer l'énergie du faisceau de 6 MeV à mieux que 0,003 MeV. Le détecteur associé à l'algorithme de caractérisation des faisceaux permet ainsi non seulement de contrôler la conformité des faisceaux délivrés pour les traitements des cancers, mais aussi d'estimer rapidement la dose délivrée.

Figure 2 : Illustration de la méthode de détermination de l’énergie moyenne du faisceau d’électrons d’un linac. La figure de gauche montre les différents rendements en profondeur simulés dans une cuve à eau placée sous le faisceau, en faisant varier l’énergie du faisceau par pas de 250 keV. Chacune des courbes présente une forme légèrement différente du rendement expérimental, dont on cherche à déterminer l’énergie. L’algorithme original somme ces différences de rendement en profondeur et après normalisation, fournit une valeur numérique, appelée facteur de compatibilité, d’autant plus proche de zéro que la courbe simulée s’approche de la courbe expérimentale. Les incertitudes sur les rendements simulés, inhérentes au nombre fini d’événements utilisés, sont prises en compte et conduisent à un ensemble de facteurs de compatibilité, dont on représente la distribution. La figure du milieu représente ces distributions. Enfin, la valeur centrale de chacune des distributions de facteurs de compatibilité est représentée sur le graphe de droite, en fonction de l’énergie. Le comportement global est décrit par une parabole, dont le minimum est l’estimateur de l’énergie du faisceau à déterminer.

D'excellents résultats avaient été obtenus sur la version prototype du détecteur TraDeRa sous faisceaux en terme de stabilité des systèmes d’acquisition et de l’électronique associée, de dynamique d’acquisition, d’atténuation faible et homogène et de sensibilité à la détection d’erreur avec le détecteur fixé sur la tête de l'accélérateur. Le système donne une mesure de fluence par rapport à une référence, l’objectif final étant de pouvoir obtenir une réponse en dose du détecteur. Ceci nécessite cependant de pouvoir réaliser un étalonnage absolu de tous les pixels du détecteur. Cela peut se faire d'une part une simulation de la réponse du détecteur par Monte Carlo pour la validation des et l'étalonnage des mesures, et d'autre part le montage d'un système d'étalonnage de chaque pixel du détecteur par une source radioactive fixée sur un système de balayage pas à pas permettant d'assurer une irradiation identique de tous les pixels. Trois séries de mesures ont été réalisées en 2016 au CHU de Grenoble pour tester et réaliser cette calibration du prototype ce qui a permis d'appréhender la poursuite des mesures sur la version optimisée du détecteur avec 1600 voies de lectures. Les performances de détection et d'électronique du détecteur ont été présentées et publiées dans la conférence IEEE (Gallin-Martel et al. 2016, NSS/MIC/RTSD), 2016, pp. 1−5).

Valorisation : Le projet HiDoRa

Le système TraDeRa a été lauréat d'un financement de maturation, à partir de février 2017 et pour une durée de 16 mois, par la Société d'Accélération de Transfert de Technologie de Grenoble (SATT Linksium). Étude de marché, recherche de débouchés applicatifs, adéquation du développement aux attentes des praticiens hospitaliers; le projet a pris une autre dimension ciblée sur la valorisation, conformément aux recommandations du conseil scientifique.

La conclusion de cette étude qui a couru sur un an a mis fin à cette recherche de débouché spécifique. D’une part, à cause de l’absence d’impératif réglementaire pour inclure des dispositifs de mesures indépendants pendant la durée intégrale des traitements, en Europe et aux États-Unis. Et d’autre part, au vu de la complexité de la mise en œuvre de la norme des dispositifs médicaux, le détecteur TraDeRa n’étant pas portable en l'état vers des applications directes pour le milieu hospitalier.

L'étude a cependant permis de cibler deux applications voisines, l’une à visée médicale et l’autre à visée métrologique, où les compétences acquises pour le développement du système TraDeRa sont porteuses en termes de R&D scientifique et de débouchés valorisables. L’application médicale, dans la lignée du développement précédent, concerne le contrôle des faisceaux à très haut débit de dose qui inclut la technique dite d'irradiation « flash », en collaboration avec un industriel Français désireux de s’impliquer dans la radiothérapie de pointe. Dans cette nouvelle évolution de la radiothérapie, la dose prescrite est délivrée plus rapidement par des faisceaux dont l'intensité crête est jusqu'à 1000 fois plus élevée que les standards actuels. Ceci permet un meilleur contrôle tumoral avec une réduction de l'impact sur les tissus sains pour certains types de cancers.

La mesure des caractéristiques des faisceaux de très haute intensité est un défi physique: les systèmes de mesures habituels qui reposent sur le principe des chambres d'ionisation à air présentent une saturation à haute intensité, à cause de la recombinaison d'une partie des ions créés en quantité très élevée dans le volume sensible de détection. Il s'agit de contourner cette limite physique, en proposant un système composite capable de gérer les très hauts flux en fournissant une réponse rapide de l'intensité et de la distribution spatiale du faisceau pulsé, qui peut atteindre une puissance crête de 1 MW.

Ce système composite comprend un capteur, un système de collecte des charges générées dans le capteur, ainsi qu'un module de pilotage. L'ensemble doit fournir une réponse linéaire sur toute la gamme de mesure, avec une précision meilleure qu'1%, à raison de 250 mesures par seconde. Qui plus est, le résultat de la mesure des caractéristiques de chaque impulsion du faisceau de traitement doit être fourni en moins d'une milliseconde.

Le capteur doit être le plus transparent possible au faisceau qui le traverse. Ceci afin de limiter la puissance déposée, et de réduire d'autant les contraintes thermiques. Les éléments d'un premier prototype reposant sur des technologies éprouvées ont été conçus et sont en cours d'assemblage. Ce prototype a été développé afin de valider le comportement de l'électronique de collecte des charges et la linéarité de la réponse à bas débit de dose. Au-delà, on s'attend naturellement à des phénomènes de recombinaison, induisant une saturation des charges collectées.

Une étude sur les propriétés des matériaux a été menée afin de concevoir le capteur à électrodes de nouvelle génération, qui ne présentera pas de saturation, avec un focus sur le transfert de chaleur nécessaire à la pérennité du système et sur la transparence du dispositif au faisceau qui le traverse. Il conviendra de mettre en œuvre des éléments à la fois isolants électriquement et conducteurs de chaleur, des propriétés qui sont antagonistes dans les matériaux usuels.

Le système de collecte des charges, développé par le service électronique du laboratoire, a pour contrainte de gérer une gamme dynamique allant de 1 à 1 million, ceci afin d'être aussi bien compatible avec les générateurs de faisceaux de rayons X d'ancienne génération que les nouveaux faisceaux à haut débit, utilisant des X ou des électrons. Il sera utilisé en parallèle des ASICs précédemment développés pour le système TraDeRa, qui ont prouvé leur fiabilité dans la mesure des charges en environnement électromagnétique contraignant. La puissance électrique élevée consommée par le système de production du faisceau de radiothérapie produit un rayonnement parasite large bande véhiculé entre autres par le secteur et dont le rayonnement se superpose aux charges collectées dans le capteur. Un travail minutieux a permis d'éliminer cette composante multi gammes du système de collecte de charges.

Enfin le pilotage de l'ensemble repose sur une carte originale développée par le service électronique : la "generic board". Elle comprend à la fois un FPGA pour le traitement en temps réel des signaux d'acquisition et de synchronisation, un module de stockage, et un microprocesseur pour la souplesse de gestion des périphériques à l'aide d'un code embarqué, facilement modifiable. Une étude parallèle a été menée avec un système à base de STM32 pour évaluer les performances d'acquisition, dans le domaine du temps réel.

À terme, le système de mesure des hauts débits de dose, HiDoRa (High Dose Rate), devrait permettre le suivi en ligne des faisceaux de rayonnements ionisants de très haute intensité, qu’ils soient à base de photons X ou encore d’électrons.

3. Monitorage en ligne de l'hadronthérapie, applications des détecteurs diamant rapides

Contributeurs hors équipe : A. Bes, J. Collot, J.Y. Hostachy, A. Lacoste, O. Rossetto, A. Curtoni, A. Ghimouz
Collaborations : IPN-Lyon, CREATIS-Lyon, CPPM-Marseille, RSRM-Grenoble, CAL-Nice, ARRONAX-Nantes, ILL, ESRF, IFJ PAN Krakow, INFN-Milan, CERN-RD42, LSPM-Villetaneuse, IPHC-Strasbourg.

Introduction

Un enjeu majeur pour l’amélioration de la qualité des traitements en hadronthérapie est le contrôle en ligne de l’irradiation, et en particulier la mesure in vivo du parcours des ions, spot par spot, afin de détecter toute déviation par rapport au plan de traitement, et ce à l’échelle millimétrique. Les acteurs de l’actuelle collaboration CLaRyS (IPNL, CREATIS, CPPM, LPSC) se sont lancés depuis une dizaine d’année sur la mesure des rayonnements secondaires issus de la fragmentation nucléaire, et plus spécifiquement des rayonnements gamma prompts. L’apport original du LPSC dans la collaboration CLaRyS est l’amélioration du temps de vol pour la détection des rayonnements secondaires, avec une résolution temporelle accrue. En effet, une mesure avec une résolution sur le temps de vol de 1 à 3 ns permet de discriminer entre les photons gamma issus du patient, et les neutrons ou gammas diffusés, en plaçant les détecteurs à une distance suffisante (supérieure à 50 cm typiquement). Si cette résolution descend à 100 ps, alors, non seulement la distance de détection peut être réduite, mais en plus le temps de vol permet d’obtenir une certaine précision spatiale, à l’échelle centimétrique, sur le vertex d’émission gamma. Nous travaillons à la fois sur la résolution temporelle de l’hodoscope faisceau, en développant des détecteurs diamant de grande surface (projet MoniDiam), et sur celle de la détection gamma, dans le cadre du projet CLaRyS-UFT. En parallèle, nous testons ces détecteurs diamant pour des applications en physique nucléaire (ILL-Lohengrin) ou de haute énergie (projet MonoDiam-HE). L’ensemble de ces activités autour des détecteurs diamant a été présenté à la collaboration RD42 du CERN, à laquelle nous émargeons.

Le projet et la collaboration CLaRyS

Le LPSC contribue au développement de caméras gamma de la collaboration, pour la détection gamma prompts avec temps de vol. Ce développement, coordonné par l’IPNL, consiste en une caméra Compton avec un diffuseur constitué de détecteurs silicium à pistes double face, et un absorbeur en blocs BGO lus par des quartets de tubes photomultiplicateurs. Une caméra multi-collimatée reprend le même absorbeur, avec un collimateur monodimensionnel constitué de plaques d’alliage de tungstène. Un hodoscope à fibres scintillantes croisées permet l’étiquetage spatial et temporel du faisceau incident. L’acquisition des données à haut débit (plus de 1500 canaux de lecture) est géré par un système micro-TCA (carte AMC40 dérivée d’un développement pour LHC-b). Nous participons aux tests des composants de la caméra (Centre Antoine Lacassagne à Nice), ainsi qu’aux travaux de simulations associés aux performances attendues en conditions cliniques de traitements, et pour une application innovante en imagerie médicale de la caméra Compton. Par ailleurs, une solution originale pour le contrôle du traitement par comptage gamma-prompt intégral (PGPI pour Prompt Gamma Peak Integral), c’est-à-dire sans collimation, a été proposée par la collaboration et a conduit à un dépôt de brevet. Un important article de revue sur l’utilisation des rayonnements gamma-prompt pour le contrôle de l’hadronthérapie a été publié début 2018. Enfin, d’un point de vue technique, nous contribuons au développement d’un convertisseur temps numérique (TDC) programmable sur FPGA pour l’ensemble des détecteurs de CLaRyS.

Développement d’un hodoscope faisceau pour étiquetage spatia et temporel

Les détecteurs diamant CVD (Chemical Vapor Deposition), mono- ou poly-cristallins, présentent un certain nombre d’atouts pour répondre à la problématique de détection 2D de particules chargées à haute résolution temporelle, ou de dosimétrie de rayonnements ionisants : leurs propriétés électroniques (conductivité thermique, grand gap électronique, mobilité des charges importante et faible capacité) en font des détecteurs très rapides et à bas bruit à température ambiante. Ils sont radiorésistants, c’est-à-dire qu’ils pourront être soumis à des irradiations prolongées. Enfin leur numéro atomique faible, similaire à celui des tissus vivants, en fait un matériau tissu-équivalent. Cependant, seuls les diamants polycristallins, ou des monocristaux hétéroépitaxiques, sont disponibles avec de grandes surfaces nécessaires à l’application hodoscope faisceau.

Au sein du laboratoire, la collaboration entre les chercheurs du projet ANR Monodiam-HE (2012-2016) et du projet Monidiam, débuté en 2015, et la mise en commun de leurs ressources, ont permis de disposer de bancs de tests des détecteurs pour les mesures de courant de fuite, et les mesures de réponses impulsionnelles avec source bêta (électrons rapides traversants) et source alpha (dépôt d’énergie localisé au voisinage de la surface, ce qui permet de différencier les signaux induits par les courants d’électrons et de trous). Le traitement des surfaces en utilisant la technologie DMW (Distributed Microwave Plasmas), une technologie originale et polyvalente développée par le groupe Plasma. Une telle technologie permet un traitement à très faible pression avec l'aide d'ions (nettoyage, pulvérisation assistée par plasma) ainsi que le traitement à haute pression (par exemple traitement par plasma réactif). Grâce au soutien des services Électronique et Instrumentation, nous avons pu assembler des détecteurs à simple métallisation (disque aluminium sur chaque face) montés sur supports adaptés en impédance, et des détecteurs de 1 cm² à pistes double-face, montés sur support avec préamplis de courant discrets réalisés au LPSC. La métallisation par lithographie et le bonding des pistes ont été réalisés en collaboration avec l’Institut NÉEL (plateforme Nanofab). La figure 3 présente une photographie des deux types de détecteurs.

Figure 3 : Gauche montage de détecteurs 2x2 cm²et 5x5 mm²avec métallisation simple.
Droite : détecteur de 1 cm²avec pistes double face, détail et vue d’ensemble avec préamplificateurs de courant monté sur PCB.

Plusieurs expériences de caractérisation des performances de divers types de détecteurs ont été réalisées :

• Au laboratoire, sur les bancs de tests : mesures de courants de fuite, mesure de la distance de collection de charge (CCD) et analyse de formes d’impulsions,
• A l’ESRF (expériences MI1243 et MI1285 sur ID21) : la technique XBIC (X-ray Beam Induced Current) permet d’enregistrer la réponse en courant du détecteur soumis à un microfaisceau X de 8,5 keV. La cartographie de cette réponse révèle les défauts de collection de charge. De plus, en utilisant un faisceau pulsé de quelques milliers de photons par pulse, nous pouvons synchroniser la réponse impulsionnelle en sortie de préamplificateurs, avec un dépôt d’énergie distribué sur l’épaisseur traversée variant de 0 à 4 MeV. Cela a permis de mesurer des efficacités de détection et des résolutions temporelles entre deux détecteurs placés l’un derrière l’autre.
• Des mesures sur faisceaux d’ions (ions carbone à 95 MeV/u au GANIL, et protons de 68 MeV à ARRONAX) ont complété les résultats obtenus à l’ESRF, avec des réponses à des dépôts d’énergie par une particule unique variant de 1 MeV à 25 MeV. À ARRONAX, une étude d’escalade en intensité jusqu’à 25 nA a été réalisée afin d’envisager la réalisation d’un moniteur faisceau à haute intensité (radiolyse pulsée, Flash therapy...)
• Enfin, le faisceau de protons de 3 MeV de l’IPN-Lyon permet de réaliser un dépôt d’énergie localisé sur quelques microns, de façon similaire à la source alpha, avec une intensité plus élevée.

Ces mesures ont permis de comparer les réponses de diamants polycristallins et hétéroépitaxiques de quelques mm² à quelques cm², avec celles de diamants monocristallins de référence. Pour ce dernier, la réponse en courant de trous est similaire à celle d’un monocristal, alors que la réponse à un courant d’électrons est caractéristique des diamants polycristallins, avec une distance de collection de charge inférieure à leur épaisseur.

Figure 4 : carte de la réponse en courant (XBIC) d’un détecteur polycristallin (gauche) d’un DOI (centre) et d’un monocristal (droite).
Le graphique en bas à gauche est la réponse en impulsion mesurée en 4 points du détecteur polycristallin.

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La Figure 4 illustre les cartes de réponse en courant de différents détecteurs, mesurées par XBIC sur ID21 (ESRF). Comme attendu, les polycristaux font apparaître un défaut de collection de charge aux joints de grains. Les cristaux hétéroépitaxiques DOI font apparaître de fortes hétérogénéités à plus grande échelle.

Une expérience réalisée avec des protons de 68 MeV à ARRONAX a permis de mesurer l’efficacité absolue de détecteurs de 1 cm² pour des protons déposant environ 1 MeV dans le diamant. En l’absence dans le commerce de monocristaux de grande taille en grade détecteur, notre choix portera sur des diamants polycristallins. Ceux-ci seront commandés et assemblés en 2019. En parallèle, un circuit de lecture frontale ASIC est en cours de réalisation (projet transverse IN2P3 DIAMASIC).

Le Projet CLaRyS-UFT

Ce projet a été financé par le Plan Cancer pour la période 2017-2020 (partenaires LPSC : porteur, IPNL, CREATIS, CPPM). Il consiste à évaluer l’apport d’une résolution temporelle de 100 ps pour le contrôle en ligne de l’hadronthérapie. Un volet expérimental porte sur la réalisation de l’hodoscope diamant, et son utilisation en coïncidence avec une détection gamma-prompts rapide. Sur ce second point, deux techniques sont employées :

- une caméra à comptage temporel de photons de scintillation, Temporal, développée par Damavan Imaging. Cette caméra est constituée de deux monoblocs de scintillateurs CeBr lus par des matrices de SiPM (silicon photomultipliers) numériques avec échantillonnage à haute fréquence, ce qui permet une reconstruction 3D des vertex d’interaction dans les scintillateurs. L’acquisition avec deux blocs en coïncidence permet une utilisation en mode caméra Compton. Le prototype acquis fin 2018 dispose d’une entrée externe spécifique pour inclure le signal hodoscope, et l’ensemble caméra Temporal avec moniteur diamant sera testé sur faisceau courant 2019 ;

- des scintillateurs rapides. Une expérience de faisabilité a été réalisée à ARRONAX utilisant des scintillateurs BaF2 et LaBr dont la géométrie tronconique est optimisée pour une prise de temps à haute résolution, lus par des tubes photomultiplicateurs. Le dispositif expérimental est décrit sur la figure 9 : le faisceau de protons, d’intensité réduite pour permettre l’identification de chaque proton incident, traverse le détecteur diamant, puis une première cible fixe en PMMA de 1 cm d’épaisseur, puis est absorbé dans une seconde cible épaisse du même matériau, qui peut être translatée le long de la direction du faisceau. Les scintillateurs gamma sont disposés à 90° et 120° environ par rapport à la direction du faisceau, et pointent sur l’ensemble des deux cibles. Les impulsions de chaque détecteur (diamant et scintillateurs) sont numérisées par le module Wavecatcher, développé par le LAL et l’IRFU, avec un échantillonnage de 3 GHz sur 8 voies, ce qui permet d’effectuer hors ligne les analyses de mesures de temps.

Figure 5 : Photographie du dispositif de détection gamma par temps de vol avec détecteur faisceau en diamant, et scintillateurs gamma LaBr, et cible en PMMA constituée d’une partie fixe (1cm) et d’une partie mobile (10 cm). Bas : spectres de temps de vol mesurés à 90° pour différentes positions de la cible mobile

La Figure 5 montre les résultats de spectre en temps entre scintillateurs gamma et diamant obtenus lors de l’expérience. Avec une résolution de 111 ps rms (largeur du pic des gammas issus du diamant), nous pouvons résoudre les deux pics issus des deux cibles distantes de 2,5 cm. Une analyse plus poussée, basée sur les simulations Geant4 en fonction de la statistique, permet d’estimer une sensibilité de ce dispositif pour un déplacement de la cible à l’échelle de quelques millimètres, pour un spot faisceau de proton-thérapie.

Un second volet de ce projet porte sur les simulations, qui permettront d’évaluer l’apport d’une telle résolution temporelle obtenue à l’aide des détecteurs diamant sur l’imagerie Compton, la radiographie protons, et l’imagerie de vertex d’interaction de protons secondaires en carbone-thérapie.

Monitorage de la radiothérapie par rayonnement synchrotron

Ce projet fait l’objet de la thèse de Nicolas Rosuel (2018-2021), soutenue par le LabEx PRIMES. La radiothérapie par microfaisceaux consiste à irradier des tumeurs, ou des foyers épileptiques, à l’aide de microfaisceaux présentant des pics d’environ 50 µm espacés de 300 µm environ. La dose dans les pics est très élevée, de l’ordre du kGy, alors que la dose dans les vallées, due au halo en sortie de collimateur et au diffusé, n’est que de quelques Gy. Cette thérapie, développée à l’ESRF, s’avère très efficace pour améliorer le différentiel entre les effets aux tissus tumoraux et aux tissus sains, par rapport à une thérapie conventionnelle. Un enjeu, là aussi important, consiste à monitorer en ligne le traitement. Étant donnés les flux très élevés dans les pics, similaires à ceux de la Flash-thérapie mais plus concentrés spatialement, nous proposons d’utiliser des détecteurs diamant avec lecture à grande dynamique de courant par intégration de charge. Des prises de données ont été réalisées sur la ligne médicale ID17 avant la fermeture de l’ESRF fin 2018. Un circuit ASIC est en cours de développement (stage d’apprentissage ingénieur de Lucas Tribouilloy). Étant donné le fort recouvrement thématique entre ce projet et le projet de valorisation HiDoRa soutenu par la SATT, ces développements menés au sein de l’Équipe de Physique Nucléaire et Applications Médicales sur les mesures de charge à haute dynamique devraient converger.

Détection de fragments de fission à l’ILL

Nous avons participé à une première expérience de mesure de fragments de fission par détecteurs diamant sur le spectromètre Lohengrin à l’ILL en 2018. Le but était de tester plusieurs détecteurs, notamment leur résolution et leur Pulse Height Defect, en fonction de la masse de fragments de fission d’une source de 235U. L’objectif à terme est d’utiliser de tels détecteurs davantage résistants aux radiations que les détecteurs silicium. En collaboration avec l’Institut de Physique Nucléaire de Cracovie et l’INFN-Milan, nous avons pu tester plusieurs associations de détecteurs et préamplificateurs. La figure 6 illustre l’enregistrement de fragments pour différentes sélections de masse, charge et énergie au cours d’une nuit d’acquisition avec un diamant monocristallin ayant une surface utile de 2 mm de diamètre. L’analyse est en cours.

Figure 6 : Enregistrement, sur une longue durée, des amplitudes de signaux de spectroscopie d’un détecteur diamant monocristallin pour différentes sélections de fragments de fission sur Lohengrin.

Ce programme en collaboration avec l’ILL se poursuivra avec une étude d’utilisation de détecteurs diamant polycristallins de grande surface pour obtenir un étiquetage temporel à haute résolution d’un événement de fission, et effectuer des mesures de spectroscopie gamma par temps de vol (expérience FIPPS).

3. Radiothérapies ciblées

Contributeurs hors équipe : D. Santos (CNRS)
Collaborations: IPN-Lyon, RSRM-Grenoble, ESRF, CHU-Grenoble, IAB-Grenoble, ILL

Contexte

Les thérapies ciblées visent à l'amélioration des approches de radiothérapies pour le traitement de cancers, en particulier pour chercher à apporter des solutions de traitement à des cancers radio-résistants et diffus (ex: gliomes de haut grade) ou non-localisés (tumeurs secondaires multiples) qui sont aujourd'hui incurables. Il s'agit de la combinaison de l'injection d'un agent de contraste ou d'une molécule chimique dans le corps du patient qui va s'accumuler préférentiellement dans la tumeur à traiter, suivi d'une irradiation externe dont la section efficace d'interaction sera plus importante avec ces agents, permettant un traitement local plus efficace de la tumeur et une épargne relative des tissus sains. Dans le cadre de la B/Gd-NCT (Boron or Gadolinium Neutron Capture Therapy), l'irradiation se fait avec un faisceau de neutrons épithermiques. Les neutrons thermalisés arrivant au niveau de la tumeur interagissent avec les noyaux de Bore-10 (ou Gd-157) contenus dans la molécule injectée et les produits de capture sont des particules de faible parcours et de haute toxicité pour la cellule cancéreuse origine de la capture. Pour la thérapie par photo-activation, un faisceau RX de basse énergie (~10-100 keV) est utilisé. L'interaction préférentielle avec les éléments de Z-élevé injectés tel que le Gadolinium (sous forme d'agent de contraste ou nanoparticules) permet d'augmenter l'efficacité locale de traitement de la tumeur via la production de nombreux électrons secondaires de très basse énergie. Malgré leur aspect prometteur, l'efficacité biologique et le contrôle précis de la dose délivrée pour ce type de traitement reste complexe à déterminer et à quantifier, de par la multitude des processus physiques, chimiques et biologiques impliqués.

Détermination des contributions à la dose en B/Gd-NCT

L’une des difficultés de la planification de traitement en NCT est de correctement considérer dans les calculs la « dose biologique » reçue par les tissus lors d’une irradiation par neutrons. Cette dose est complexe car elle résulte de plusieurs contributions d’origine différentes et ayant des facteurs d'efficacité biologique relative (EBR) différents. On peut ainsi séparer la dose liée : aux photons gamma résultants des captures neutroniques sur les protons du milieu ou les atomes de bore et gadolinium, aux reculs de noyaux ¹⁴C et ²H suite aux réactions de capture ¹H(n,γ)²H ou ¹⁴N(n,p)¹⁴C pour les neutrons thermiques, aux reculs des protons du milieu suite aux collisions nucléaires avec les neutrons épithermiques, et enfin aux particules que l’on cherche à produire pour le bénéfice thérapeutique de la NCT : les ions ⁴He et ⁷Li produits suite aux captures ¹⁰B(n,α)⁷Li et les électrons Auger et de conversion interne suite aux captures ¹⁵⁷Gd(n,γ)¹⁵⁸Gd. Dans ce cadre nous avons initié au sein du groupe un travail de modélisation en collaboration avec l'équipe PRISME-PHABIO de l'IPNL. La simulation réalisée avec le code Geant4 permet de suivre en détail chaque interaction physique primaire et secondaire des particules mises en mouvement et ainsi séparer les contributions de toute origine à la dose absorbée, aussi bien à l’échelle tumorale que micrométrique. Nous couplons ensuite ces résultats avec le code Nanox, développé à l'IPNL (Cunha et al. 2017, PMB, 62(4), 1248), capable de modéliser la réponse biologique issue de ces contributions, prenant en compte les effets stochastiques des interactions et le stress oxydatif. Les principaux résultats ont été obtenus avec le travail de stage de Lucie Miquel (6 mois, bourse Labex Primes).

Figure 7 : Gauche: géométrie utilisée dans GEANT4 pour une irradiation d'un fantôme par faisceau de neutrons épithermiques; centre: fractions relatives de la dose physique en fonction de la position en profondeur de la tumeur; Droite: prédiction (NanOx) du taux de survie cellulaire (lignée V79) par BNCT et par photons.

Nous avons pu déterminer la proportion des principales contributions à la dose en BNCT et GdNCT à l'échelle tumorale, à l'aide d'une géométrie réaliste de crâne humain présentant une tumeur cérébrale de 4 cm de diamètre, en fonction de la profondeur de celle-ci. Une première estimation de la réponse cellulaire au champ d'irradiation mixte obtenu a été faite avec le code Nanox. La Figure 7 reporte un résultat de ce travail qui a été présenté à la conférence ICNCT-17 (2016).

Photo-activation de gadolinium

L'un des paramètres critique pour l'efficacité de ce type de traitement est la distribution à l'échelle micrométrique et intracellulaire de l'élément lourd au sein de la tumeur (Delorme et al. 2017, Med. Phys. 44(11), 5949). Afin d'étudier la radiobiologie d'une telle approche, il est nécessaire de connaître précisément cette distribution. Dans ce cadre, deux expériences ont été mises en place à l’ESRF: l'une d'imagerie nanométrique (résolution 50 nm) sur la ligne ID-16 (Fév. 2017) afin de déterminer la distribution intracellulaire d'agent de contraste gadolinium sur des cellules de glioblastome F98, l'autre sur la ligne ID-17 (Juillet 2017) afin de déterminer la survie cellulaire associée à l'irradiation synchrotron de ces cellules incubées. Les images réalisées sur ID-16 de cellules F98 incubées avec deux agents de contrastes gadolinium (Magnevist ou Dotarem) ont montré une accumulation très importante dans le cytoplasme sous forme de vésicules (lysosomes) ainsi qu'une formation d'agrégats de zinc dans le cas du Dotarem. Les résultats de ces deux expériences sont encore en cours d'analyse et quantification, et nécessitent des compléments avant publication. La possibilité de réaliser des images d'une telle précision, avec une quantification par espèce atomique, ouvre des perspectives quant à l'amélioration des modélisations des effets radiobiologiques dans le cas des thérapies ciblées photons et GdNCT.